Národní park Great Smoky Mountains byl nejprve domovem indiánského kmene Čerokíů, kteří na jeho území vydrželi až do první poloviny 19. století. Jejich osud zpečetil prezident Andrew Jackson, který nařídil vyhnat všechny indiány sídlící východně od řeky Mississippi. Většina Čerokíů uposlechla a vydala se směrem na západ, jen několik málo skupin dále žilo v oblasti kolem dnešního parku.
Téměř 95 % plochy parku je zalesněno, přičemž asi třetinu tvoří původní prales. V Great Smoky Mountains roste na 100 druhů stromů, a tak není divu, že se po vyhnání Čerokíů stala těžba dřeva hlavním průmyslem v celém širokém okolí. Ten sice přinesl do oblasti peníze a prosperitu, ale velká část dřeva v Great Smoky Mountains byla vytěžena.
Spásu přinesla až snaha Správy národních parků, která se za pomoci soukromých investorů i místních obyvatel zasadila o vytvoření Národního parku Great Smokey Mountains. Ten byl oficiálně otevřen 15. června 1934 a v roce 1983 byl zapsán na Seznam světového dědictví UNESCO.
(477)